陆惠芳，马睿杰2，叶赛球3，张焕军4

（1 杭州市萧山区瓜沥镇社区卫生服务中心，浙江杭州311241；2 浙江中医药大学附属第三医院，浙江杭州 310002；3 德清县中医院，浙江湖州 313216；4 宁波市江东区明楼街道社区卫生服务中心，浙江宁波 315040 ）

摘要：研究目的：评价经皮穴位电刺激治疗围绝经期综合征的临床疗效及安全性。研究方法：采用多中心的自身前后对照研究，共纳入144例围绝经期患者，进行经皮穴位电刺激治疗,共治疗4周。于治疗前、治疗后、治疗结束3个月后进行改良的Kupperman评分（KI评分）、围绝经期生存质量量表（MENQOL）、血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平评价及安全性评价，并将收集到的数据分别进行意向性分析（ITT）和符合方案集分析(PP)。研究结果： ITT分析和PP分析比较，得到一致的结果:与治疗前相比，治疗后及3个月后随访KI评分均降低（P < 0.05）；与治疗前相比，治疗后及3个月后随访MENQOL评分均下降（P < 0.05），但3个月后随访的MENQOL评分与治疗后比较有所升高（P < 0.05）；与治疗前相比，治疗后的血清E2水平上升，有显著性差异（P < 0.05）；与治疗前相比，治疗后及3个月后随访的血清FSH水平无显著性差异（P > 0.05）。结论：经皮穴位电刺激可以改善围绝经期综合征患者的临床症状，提高患者的生存质量，改善血清E2水平，且较为安全。

关键词： 经皮穴位电刺激；围绝经期综合征；前后对照；意向性分析

Clinical Observation of Transcutanclus Electrical Acupoint Stimulation on Perimenopausal Syndrome

LU Huifang1, MA Ruijie3, Ye Saiqiu3, Zhang Huanjun4

（1 Community Health Service Center of Hangzhou Xiaoshan District Guali Town, Zhejiang Hangzhou 311241；2 The Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medicine University, Zhejiang Hangzhou 310002；3 Deqing Hospital of  Traditional Chinese Medicine, Zhejiang Huzhou 313216；4 Community Health Service Center of Ningbo Jiangdong  Minglou Street, Zhejiang Ningbo 315040)

Abstract: Objective: To observe and evaluate the clinical efficacy and safety of transcutaneous electrical acupoint stimulation(TEAS) for the treatment of perimenopausal syndrome. Methods: By means of multicenter and self-contrast  study, 144 patients with perimenopausal syndrome were given TEAS treatment for 4 weeks.The modified Kupperman symptom score (KI), the Menopausal-Specific Quality of Life (MENQOL), serum E2 and FSH were measured before and after treatment and 3 months follow-up,and to evaluate its safety.The collected data were   analyzed by intentionality analysis (ITT) and program set analysis (PP) respectively. Results: Compared with ITT analysis and PP analysis, consistent results were obtained: The KI scores and MENQOL scores after treatment and follow-up at 3 months were improved compared with those before treatment,(P < 0.05), but the MENQOL scores were increased compared follow-up at 3 months with after treatment  (P < 0.05); there were significant differences in the E2 level score between before and after treatment(P < 0.05); in the serum FSH level score;there was no significant difference between before and after treatment,before and followed-up at 3 months(P > 0.05). Conclusion: TEAS could improve the clinical symptoms of perimenopausal syndrome patients,improve the quality of life and improve the serum E2 level, and was safe. 

Key words: TEAS, Perimenopausal syndrome, Before-after contrast, ITT

       围绝经期综合征是指妇女绝经前后，因性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神心理症状。临床表现为月经紊乱、烘热汗出、烦躁易怒、失眠、眩晕耳鸣、焦虑不安、腰酸背痛、皮肤蚁行感等。一般发生在40－55岁之间[1]。且在中国的相关调查中呈城市化、脑力劳动化趋向[2]。围绝经期综合征严重困扰着中老年女性的身体状况及日常生活。经皮穴位电刺激应用简便，在临床治疗中有它的应用优势，本研究采用自身前后对照，观察经皮穴位电刺激治疗围绝经期综合征的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

       研究对象来自于2015年12月～2017年03月浙江省中山医院针灸科、德清县中医院针灸科、宁波江东明楼街道社区卫生服务中心针灸科的门诊患者，各中心48例，共144例。患者的平均年龄为49.57岁，平均病程为18.36个月。其中绝经患者68例，占47.22%。治疗前KI 评分、性激素水平也应比较没有差异

在试验过程中，8例患者未完成全部治疗中途脱落，7例患者未完成随访，故实际纳入全分析集为129例。

1.2 诊断标准

采用围绝经期诊断标准（美国生殖学会2001）

（1）经期脱落≥2次或无月经间隔≥60天。

（2）血清FSH水平单相升高（月经第2天～4天测）。

（3）出现相关症状：血管舒缩功能不稳定，如潮热、汗出等；神经精神症状，如失眠、偏头痛、烦躁不安等；泌尿生殖道萎缩症状，如阴道干、性交痛等。各种症状的组合及严重程度存在个体差异。

（4）超声或影像学检查排除子宫、卵巢的器质性疾病。

1.3纳入标准

（1）符合上述诊断标准；

（2）年龄≥40岁至≤55岁；

（3）改良Kupperman评分标准≤15分；

（4）近3个月未经过雌、孕激素替代治疗；

（5）签署知情同意书，自愿参加本项研究者。

注：同时符合以上5项的患者，方可纳入本项研究。

1.4排除标准

（1）妊娠；

（2）卵巢、子宫切除术后或局部放疗术后；

（3）近3个月内使用过性激素类药物治疗者；

（4）严重肝肾功能不全者；精神病患者；恶性肿瘤患者；或合并其他系统严重疾病者；

（5）原因不明阴道出血者。

2 治疗方法

仪器使用韩氏疼痛治疗仪（HANS-100A），两对电极分别粘贴连接双侧子宫（一对）、双侧天枢（一对），刺激参数为：频率为2/100Hz，刺激强度为4 ～10 mA(至患者能忍受为准) ，每次治疗30分钟，隔日治疗；共治疗1个月。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1疗效指标

（1）Kupperman Index（KI评分）

KI评分是目前国际上广泛采用的、用于评价绝经期综合征症状严重程度的方法,由医师根据临床症状及程度综合评分。评分采取量化方式，分数越高，症状越重。

症状评分=基本分×程度评分；总分=各症状评分之和。症状评分的基本分为:潮热汗出4分；感觉异常、失眠、心烦不宁易激动、泌尿系统感染、性生活困难各2分；抑郁、眩晕、疲乏、骨关节痛、头痛、心悸、皮肤蚁走感各1分。每种症状按无、轻重程度计为0-3分，并乘以症状评分来计算，满分为63分。于治疗前、治疗结束后、治疗结束3个月后随访进行评分。

（2)围绝经期生存质量量表（Menopause-Specific Quality of Life,MENQOL）

MENQOL量表（总分174分），不同于Kupperman评分，由患者自行填写，以自身感受为基础，实时监测自身症状严重程度、进展情况等。包括患者躯体感觉/心理感觉和泌尿生殖道症状等多项指标。于治疗前、治疗结束后、治疗结束3个月后随访进行评分。

(3)性激素测定 

主要是观察血清雌二醇(estradiol，E2)，卵泡刺激素(Follicle-Stimulating 

Hormone,FSH)。血清E2和FSH值可以了解卵巢功能，是围绝经期综合征患者最常关注的性激素指标。性激素的测定时间：未停经者，于治疗前、治疗结束后、治疗结束3个月后随访的邻近的月经期第2~4天进行上肢静脉抽血；已停经者则于治疗前2~4天、治疗结束后2~4天、治疗结束3个月后随访后的2~4天进行取血。

3.1.2安全性评价

经皮穴位神经电刺激引起的不良事件如晕厥、皮损等随时记录。实验过程中，出现病情加重、严重并发症或不良反应者，如系本实验干预措施所引起，应立即停止治疗，采取相应纠正措施，并进行详细记录。

3.2统计学处理

统计分析将采用SPSS19.0统计分析软件进行计算。P<0.05将被认为差别有统计学意义。计量资料用均数±标准差(x±s)表示，治疗前后比较采用配对资料的t检验，计数资料采用X2检验方法进行统计学处理。

3.3伦理学原则

本研究谨遵赫尔辛基宣言（2000年版）所阐述的伦理原则和中国有关临床研究规范、法规进行。本课题研究已通过浙江省中山医院伦理委员会的审查（批件文号：ZSLL-KY-2015-013）。

3.4统计结果

3.4.1治疗前后KI评分比较

意向性分析和符合方案集分析结果一致：与治疗前相比，治疗后及3个月后随访KI评分均下降，均有显著性差异（P < 0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后KI评分比较

分析方式 例数 治疗前 治疗后 3个月后随访

意向性分析 144 27.780.36 13.230.68* 15.710.59

符合方案集分析 129 27.630.52 12.690.62 15.200.53

注：与治疗前比较，*表示P < 0.05。

3.4.2治疗前后MENQOL量表比较

意向性分析和符合方案集分析结果一致：与治疗前相比，治疗后及3个月后随访MENQOL评分均下降，均有显著性差异（P < 0.05）；3个月后随访的MENQOL评分与治疗后比较有所升高（P < 0.05）。见表2。

表2 治疗前后MENQOL评分比较

分析方式 例数 治疗前 治疗后 3个月后随访

意向性分析 144 68.163.95 36.832.09* 48.122.92Δ

符合方案集分析 129 67.923.37 35.392.72 46.383.14Δ

注：与治疗前比较，*表示P < 0.05；与治疗后比较，Δ表示P < 0.05。

3.4.3治疗前后E2水平的比较

意向性分析和符合方案集分析结果一致：与治疗前相比，治疗后的E2水平上升，有显著性差异（P < 0.05）。见表3。

表3 治疗前后E2水平比较（pmol/L）

分析方式 例数 治疗前 治疗后 3个月后随访

意向性分析 144 75.144.04 82.663.93* 78.793.65

符合方案集分析 129 75.454.16 81.194.54 76.424.82

注：与治疗前比较，*表示P < 0.05。

3.4.4治疗前后FSH水平的比较

在意向性分析和符合方案集分析中，与治疗前相比，治疗后及3个月后随访的血清FSH水平无显著性差异（P > 0.05）。见表4。

表7 两组治疗前后FSH水平比较(IU/L)

分析方式 例数 治疗前 治疗后 3个月后随访

意向性分析 144 62.112.85 58.953.05 60.693.35

符合方案集分析 129 62.353.17 58.323.57 59.472.97

3.3.5安全性评价

   在整个治疗过程中，只有1例患者出现了轻微的不良反应（对经皮治疗贴片轻度过敏，皮肤微发红瘙痒，取下电极片后缓解，未予特殊处理），该患者后中途退出。

4 讨论

       围绝经期综合征多发生于40～55 岁[1]。据调查，我国60％～75％的妇女在绝经期可出现症状，其中相当部分患者症状较严重，影响正常生活及工作，且以脑力劳动的妇女及绝经后的妇女发病率较高[5,6]。目前西医对本病的主要治疗手段是激素替代疗法（HRT）。但激素替代疗法也会带来相当的风险。长期的应用HRT会有使子宫内膜癌、卵巢癌以及乳腺癌发病率上升等副作用和潜在风险[7,8]。针灸治疗围绝经期综合征的疗效显著，尤其在电针的应用上。多项实验结果表明[9-12]：电针可调节围绝经期大鼠的性激素水平，改变中枢单胺类神经递质的含量；调整植物神经功能,改善大鼠的焦虑症状；调节围绝经期大鼠的紊乱的HPO轴功能；同时，在临床上[13-22]：电针能够明显降低围绝经期综合征患者Kupperman评分,改善血管收缩症状、情绪问题、失眠、缓解骨关节疼痛等，并能有效升高围绝经期患者血清E2水平。经皮穴位电刺激因其良好的安全性和临床应用的简便性，被广泛的运用于临床各科疾病,虽然在围绝经期综合征的应用上鲜有报道，但相关研究证明[23,24]，经皮穴位电刺激和电针在一定程度上有着相似的作用机制及作用效果。

       本研究采用经皮穴位电刺激的穴位为子宫和天枢。取天枢、子宫两穴，是既考虑到穴位的“经脉所过，主治所及”，也是“俞穴所在，主治所在”的体现，亦是现代针灸理论中认为十分重要的解剖与穴位的结合[25]。天枢穴为人身之中点，可调理全身之气机，而其在妇科疾病的运用中亦是常见。《针灸甲乙经》中就记载“女子胞中痛，月水不以时休止，天枢主之”。《针灸聚英.百症赋》中曰:“月潮违限，天枢、水泉细详。”现代研究天枢穴具有调节内分泌功能[26]。子宫穴为经外奇穴，从命名上即可看出子宫穴为胞宫之外应，针刺子宫可直达病所，调经理气，气机疏通则任脉通，太冲脉盛，使中气得养。临床亦常用子宫穴治疗女子疾病[27-28]。任晓暄等[29]研究发现子宫穴能较大程度上提高雌性大鼠下丘脑中与生殖内分泌功能相关的神经元的兴奋性和抑制性,且明显优于临床常用的关元、三阴交、水道等穴。另外，现代研究表明针灸子宫穴可以有效调节下丘脑-垂体-性腺内分泌轴活性[28]，并可显著升高女性E2，减缓卵巢的衰退[30]。

       本试验采用了多中心的研究方式，样本更具有代表性，使研究结果更能反映总体情况；当然，多中心的研究会因为研究者较多，对研究设计的把握与测量标准的掌握存在差异而使研究误差增加，故我们在试验前进行了操作者的统一培训，并制定严谨的研究者手册，使误差降至最低。本研究分别采用意向性分析（Intention to treat  analysis，ITT）和符合方案集分析（per-protocol analysis,PP）处理病例数据。ITT分析是将未完成全部试验的病例全部纳入结局分析, 故ITT分析有可能低估治疗组的真实疗效[3]。而只纳入完整数据病例的PP分析则更能反应出治疗的差异。通过两种分析之间的比较，（此时的意向性治疗分析相当于敏感性分析），可判断退出和失访对主要结果有无影响[4]。研究结果表明，经皮穴位电刺激能够改善围绝经期综合征的临床症状（治疗前后KI评分降低有统计学差异（P< 0.05）），并且远期疗效较好（随访的KI评分较治疗前有统计学差异（P< 0.05））。从MENQOL评分看，治疗后较治疗前显著降低（P< 0.05），说明经皮穴位电刺激可提高围绝经期患者的生存质量，随访的MENQOL评分较治疗前有显著差异（P< 0.05），但相较治疗后，随访的MENQOL评分有所回升（P< 0.05），说明其疗效维持度不够。在血清激素变化上，经皮穴位电刺激对提高围绝经期综合征妇女的E2水平是有疗效的（治疗后较治疗前E2变化有统计学差异（P< 0.05）），但其远期疗效不理想（随访较治疗前E2水平变化无统计学差异（P> 0.05））；从FSH指标上看，治疗后、3个月后随访与治疗前相比，均无显著差异（P> 0.05），说明经皮穴位电刺激对围绝经期患者的FSH水平没有明显的改善。另外，本次研究中，ITT分析和PP分析比较，得到一致的结果，证实了该试验结果较为可靠。

综上所述，经皮穴位电刺激可以改善围绝经期综合征的临床症状，提高围绝经期患者的生存质量，改善血清E2水平。且经皮穴位电刺激因不需刺入机体，避免了针刺疼痛，对于惧针患者来说较容易接受，同时安全性高，值得在临床推广应用。

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