调经促孕针刺治疗早发性卵巢功能不全的临床观察*

2018/07/12 16:07

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杨会生1，房繄恭1,2，尚　洁1，李晓彤1，许焕芳1,2，尹雅倩1（1中国中医科学院针灸研究所，北京 100700；2中国中医科学院针灸医院卵巢早衰特色专科，北京，100700；）摘要：目的：探讨调经促孕针刺治疗早发性卵巢功能不全的临床疗效。方法：采用自身对照研究的方法对48例POI患者进行疗效观察。取穴：①百会、关元及双侧天枢、子宫、大赫、足三里、三阴交、太溪、太冲；②双侧肾俞、次髎。两穴组交替针刺，隔日1次，每周3次，3个月为一疗程，共治疗1个疗程。于治疗前后及治疗结束3个月后随访时记录患者卵泡刺激素（FSH）、促黄体激素（LH）、雌二醇（E2）、抗苗勒管激素（AMH）水平、卵巢卵泡数目（AFC）、中医症状评分及焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale SAS)评分，并于治疗后评价临床疗效。结果：与基线期相比，治疗后FSH、LH、中医症状积分和SAS量表评分均降低降低，E2升高，差异均统计学意义（t=2.48，2.29，5.36，11.08，-2.70；P=0.02，0.03，0.00，0.00，0.001，95%CI[2.49，23.81]，[0.71，11.81]，[3.51，7.34]，[13.94，20.13]，[-30.50，-4.45]）；随访期FSH、中医症状积分和SAS量表评分降低，差异具有统计学意义（t=3.62，4.83，6.82；P=0.001，0.00，0.00；95%CI[8.34，29.18]，[3.16，7.67]，[9.17，16.83]）；治疗后AMH和AFC虽有不同程度的升高，无统计学差异（P>0.05）；随访期LH、AMH有不同程度的降低，E2和AFC有不同程度的升高，差异均无统计学意义（P>0.05）。与治疗后相比，随访期FSH和AMH降低，LH、E2、AFC和中医症状积分升高，差异无统计学意义（P>0.05）；SAS量表评分升高，差异具有统计学意义（t=-2.46，P=0.002，95%CI[-0.74，-2.46]）。治疗后妊娠率为8.3%，月经来潮率37.5%，总有效率为66.67％。结论：调经促孕针刺可能对POI患者具有良好的临床疗效。其作用机制可能与下调FSH、LH、上调E2、AMH及AFC数目、调场情志有关。关键词：调经促孕针刺；早发性卵巢功能不全；临床观察       早发性卵巢功能不全（Premature ovarian insufficiency，POI）指女性在40岁之前卵巢活动衰退的临床综合征，以月经紊乱伴有高促性腺激素和低雌激素为特征，常以月经周期改变为先兆，主要表现为停经或月经月经稀发[1, 2]。POI由于能够导致受孕率低而越来越被生殖界关注和重视[3]。POI不仅导致不孕，而且其患骨质疏松、心脑血管疾病和因冠心病死亡以及泌尿生殖综合征的风险均高于普通人群[4-6]。在40岁以下和30岁以下的女性POI患病率分别为约1%和0.1%[7]，且呈不断上升的趋势。POI的产生与多种因素相关[8-11]，如染色体和基因缺陷、自身免疫功能紊乱、感染或医源性因素（手术、放化疗），但约50%的POI的病因仍不明确[12]。目前多采用激素补充治疗（HRT）和辅助生殖治疗（ART）[13, 14]，但尚无确切证据表明各种促排方案诱发POI患者排卵的确切效果[15]，HRT也存在不同程度的副作用，如促性腺激素敏感性和卵子质量降低、子宫内膜变薄及子宫内环境变差等，同时也会带来一些伦理问题[16-20]。因此，因此探索出一条新途径来治疗POI，提高妊娠率，预防、延缓甚至逆转卵巢早衰的发生，是妇科领域亟待解决的问题。相关研究[21-25]已证实针灸可增强卵巢功能,延缓其衰退,改善性激素水平，增强下丘脑-垂体-性腺轴的功能，且不良反应小。本研究观察调经促孕针刺对POI患者的血清激素（FHS、LH、E2）、AMH、AFC以及中医证候评分和SAS评分的影响，并探讨其作用机制，以期为POI的临床治疗提供新的思路和方法。1　资料和方法1.1 一般资料        48例患者来自2013年10月至2017年3月中国中医科学院针灸医院卵巢早衰特色专科门诊年龄最小20岁，最大39岁，平均（34.1±4.4）岁；闭经或月经稀少时间最短4个月，最长20年，平均（21.79±34.05）月；治疗前促卵泡刺激素（FSH）最低值25.90IU/L、最高值170.00IU/L，平均（58.92±33.01）IU/L；促黄体生成激素（LH）最低值2.07IU/L，最高值84.05IU/L，平均（25.51±20.73）IU/L；雌二醇（E2）最低值11.80pmol/L、最高值160.76pmol/L，平均（71.41±43.62）pg/mL；抗缪勒氏管激素(AMH)最低值0.15ng/ml，最高值2.08ng/ml，平均（1.01±0.49）ng/ml；窦卵泡数（AFC）最小值0个、最大值10个，平均（4.33±2.82）个；；中医症状评分最低值28分，最高值40分，平均（33.81±3.43）分；SAS量表评分最低20分，最高59分，平均（46.13±8.44）分。病例筛选流程见图1。1.2 诊断标准<img src="/Public/uploads/image/20180712/1531382847553669.png" title="1531382847553669.png" alt="QQ截图20180712160621.png" width="423" height="209" style="width: 423px; height: 209px;"/>         参照2016年欧洲人类生殖和胚胎学协会（ESHRE）[1]关于《POI患者管理的指南》及2016年中华医学会妇产科学分会关于《POI的激素补充治疗专家共识》[2]中的诊断标准：①女性年龄＜40岁；②停经或月经稀发≥4个月；③连续两次间隔4周以上的FSH＞25IU/L。1.3 纳入标准①符合早发性卵巢功能不全诊断标准者；②18≤年龄＜40岁者；③签署知情同意书者。图1  病例筛选流程图1.4 排除标准①因卵巢局部手术或服用激素、免疫抑制剂等药物引起的卵巢功能减退者；②肿瘤患者，因放化疗引起卵巢功能减退者；③精神异常或不耐受针灸治疗者；④先天性生殖器官发育异常或合并有心血管、肾、肝和造血系统等严重原发性疾病者。1.5 剔除标准①不能按临床治疗要求，治疗途中退出者；②纳入后发现严重并发症或其他严重疾病，需采取紧急措施者；③依从性不良者；④治疗期采用了激素治疗。1.6 治疗方法      采用调经促孕针刺，取穴：①百会、关元及双侧天枢、子宫、大赫、足三里、三阴交、太溪、太冲；②双侧肾俞、次髎。操作：两穴组交替使用，首次治疗使用穴组①。常规消毒后，百会穴采用0.25 mm×25 mm针灸针以15°角向后平刺0.5-1寸，天枢、关元、子宫、大赫、足三里、肾俞穴均采用0.25 mm×40 mm针灸针直刺1-1.5寸，三阴交、太溪、太冲穴均采用0.25 mm×25 mm针灸针直刺0.5-1寸，次髎穴采用0.30 mm×75 mm针灸针约呈45°角向正中线斜下刺入第二骶后孔2-2.5寸，使针感向会阴部传导。所有腧穴均要求得气，行平补平泻手法，留针30 min。隔日治疗1次，每周3次，3个月为一疗程，共治疗1个疗程。1.7 观察指标1.7.1 血清激素水平      于治疗前后及治疗结束3个月后随访时进行血清FSH、LH、E2和AMH检测。所有研究对象经行第3天（闭经者不限时间）于上午8：00~10：00空腹抽静脉血5 mL，2000 r/min离心15 min，取上层血清2 mL于离心管，置于-20 ℃冰箱待测，采用罗氏电化学发光法测定。1.7.2 窦卵泡数（AFC）      于治疗前后及治疗结束3个月后随访时进行测定。全部病例平均排空膀胱，取膀胱截石位，常规外阴消毒后将避孕套内倒入少许耦合剂，套入阴道探头，将探头缓慢送入阴道。采用Aloka4000 超声诊断仪，探头频率5～7.5MHz，扇扫角度120°。测量月经第3天双侧卵巢内平均为2～10mm的窦卵泡总数；月经稀发者，于子宫内膜厚度≤5mm 时测定。1.7.3 中医症状评分       参照《中药新药临床研究指导原则》[26]制定中医症状评分标准。于治疗前后及治疗结束3个月后随访时各记录1次。（1）主症：①月经周期积分：正常（21 d≤周期≤35 d）计0分，轻（7d＜提前或后错≤10d）计2分，中（10 d＜提前或后错≤14 d）计4分，重（14 d＜提前或后错，或者无规律）计6分；②月经经期积分：正常（经期≤7 d）计0分，轻（7 d＜经期≤10 d）计2分，中（10 d＜经期≤14 d）计4分，重（14 d＜经期，或者闭经）计6分；③经量积分：正常计0分，轻（＞正常量的1/2）计2分，中（≤正常量的1/2）计4分，重（闭经或经量＞正常量的1倍）计6分；④经色积分：正常计0分，色暗计2分，鲜红计4分，闭经计6分；⑤经质积分：正常计0分，轻（少许血块）计2分，中（血块较多）计4分，重（闭经）计6分。（2）次证：①烘热汗出积分：正常（无）计0分，轻（＜3次/d）计2分，中（3次/d≤次数＜10次/d）计4分，重（≥10次/d）计6分；②心烦不宁、腰膝酸软、性欲淡漠、少寐多梦、耳鸣、阴道干涩、精神萎靡积分：无计0分，偶有计1分，经常有计2分，持续有计3分。（3）舌脉积分：①舌淡红（无或者治疗后消失）计0分，出现计1分；②舌暗红（无或者治疗后消失）计0分，出现计1分；③舌有瘀斑点（无或者治疗后消失）计0分，出现计1分；④脉沉细或细数（无或者治疗后消失）计0分，出现计1分。1.7.4 焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)评分于治疗前后及治疗结束3个月后随访时各记录一次。SAS自评量表共20个题目，正向计分题按1、2、3、4分计，反向计分题按4、3、2、1分计。按积分的不同分为无、轻度焦虑、中度焦虑和重度焦虑4个等级。1.8 疗效评定标准       于治疗后进行疗效评定。参照《中药新药临床研究指导原则》[26]《实用妇科内分泌学》[27]《中医妇科学》[28]的有关内容制定。疗效指数＝（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分100%。①痊愈：血清FSH、LH及E2值正常，月经恢复正常，焦虑自评量表评分显示无焦虑，疗效指数≥95%；②显效：血清FSH、LH及E2值接近正常，月经基本正常，70%≤疗效指数＜95%；③好转：血清FSH、LH及E2值较前改善，月经间断来潮，30%≤疗效指数＜70%；④无效：血清FSH、LH及E2值无较大改变，治疗后月经始终未潮，疗效指数＜30%。1.9 安全性评价从疼痛、血肿、滞针、晕针、感染、器官损伤、过敏等方面进行记录。1.10 统计学处理      采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，数据录入及统计均采用盲法。计量资料（FSH、LH、E2、AMH、AFC、SAS评分、中医症状评分）用均数±标准差（±s）表示，经方差齐性检验，若方差齐采用配对t检验，若方差不齐采用校正t检验（t´检验），以P＜0.05为差异有统计学意义。计量资料包括综合疗效和不良反应事件数。2　结果2.1 血清激素水平（FSH、LH、E2、AMH）和窦卵泡数（AFC）     与基线期相比，治疗后FSH、LH降低，E2升高，差异均统计学意义（t=2.48，2.29，-2.70；P=0.02，0.03，0.001，95%CI[2.49，23.81]，[0.71，11.81]，[-30.50，-4.45]）；随访期FSH降低，差异具有统计学意义（t=3.62，P=0.001，95%CI[8.34，29.18]）；治疗后AMH和AFC虽有不同程度的升高，无统计学差异（P>0.05）；随访期LH、AMH有不同程度的降低，E2和AFC有不同程度的升高，差异均无统计学意义（P>0.05）。与治疗后相比，随访期FSH和AMH降低，LH、E2、AFC升高，差异无统计学意义（P>0.05）。（图2，图3）<img src="/Public/uploads/image/20180712/1531383024979895.png" title="1531383024979895.png" alt="QQ截图20180712160855.png" width="614" height="119" style="width: 614px; height: 119px;"/>2.2 中医症状积分和SAS量表评分      与基线期相比，治疗后中医症状积分和SAS量表评分均降低，差异均统计学意义（t=5.36，11.08；P=0.00，0.00，95%CI[3.51，7.34]，[13.94，20.13]）；随访期中医症状积分和SAS量表评分均降低，差异具有统计学意义（t=4.83，6.82；P=0.00，0.00，95%CI[3.16，7.67]，[9.17，16.83]）。与治疗后相比，随访期中医症状积分升高，差异无具有统计学意义（P>0.05）；SAS量表评分升高，差异具有统计学意义（t=-2.46，P=0.002，95%CI[-0.74，-2.46]）。（图3） <img src="/Public/uploads/image/20180712/1531383190205488.png" title="1531383190205488.png" alt="QQ截图20180712161130.png"/>             注：▲P<0.05表示治疗期与基线期比较；△P<0.05表示随访期与基线期比较；●P<0.05表示随访期与治疗后比较。2.3 临床疗效       治疗后，48例患者治愈6例，占12.5％；显效14例，占29.17％；有效12例，占25％；无效16例，占33.33％。其中妊娠4例（自然妊娠2例，辅助生殖妊娠2例），占8.3%，月经来潮18例，占37.5%。总有效率为66.67％，提示针灸对DOR患者具有良好的临床疗效。（图3）2.4安全性评价纳入分析的48例患者中有12例出现了疼痛、3例出现了滞针、4例出现了腹部血肿、无晕针、感染、器官损伤、过敏等情况发生。3　讨论       调经促孕针刺是中国中医科学院针灸医院房繄恭主任医师针对卵巢储备功能下降的肾精亏虚、冲任失调、情志不畅三大病因，并结合自身的临床实践，选取穴位进行针刺治疗，以达到补足肾精、调理冲任、调畅情志的目的。因其具有调节月经，恢复卵巢功能，提高受孕率的功效，故称为调经促孕针刺。肾主生殖，为五脏六腑之根，肾藏精，“为月经之本”；故以肾的背俞穴肾俞、原穴太溪为主穴，互相配合以培补肾精，补充肾气。李中梓《内经知要》云：“女子诸证，虽由督脉所生，实亦冲任之病”[29]。可见女性发病多归于冲任，冲脉不畅则不能汇集一身气血，任脉亦不足以养下元；大赫为冲脉与足少阴肾经的交汇，通调两经，关元穴位于任脉，又为元阴元阳所在之处，两者配合，通调冲任。《素问·阴阳别论》就有“有不得隐曲，女子不月”[30]，说明情绪对女性疾病的影响，可使气血瘀滞，月经不调，加上现代社会压力不断增大，使女性的心理负担不断加重，与疾病互为因果；太冲为肝经原穴，既能疏肝理气，又能调肝养血，百会为身体最高点，既能通调一身之气，又有很好的安神效果。配合天枢、足三里穴促进新血化生，补足人体正气，加三阴交、次髎穴活血，推陈出新促进新血生成，子宫穴对症治疗。诸穴配伍，共同使肾精充足，冲任条畅，情志安定。       针灸疗法已广泛应用于多种排卵障碍性疾病，如排卵障碍性不孕、卵巢早衰、多囊卵巢综合征等，并发挥着越来越大的作用[31]。临床研究[32-33]发现，针刺可以通过降低POI患者亢进的肾上腺皮质功能，调节性激素水平，改善患者的临床症状。调理冲任法针刺在治疗卵巢功能失调性疾病，如闭经、不孕症、卵巢早衰等方面，临床疗效显著，可明显改善患者的内分泌，促进甾体激素的分泌，提高卵巢的排卵率，调节下丘脑—垂体—卵巢轴的功能[19-21]。有研究证实针刺可以明显改善DOR患者的易怒症状，缓解其情绪低落和焦虑状况，降低其精神压力[22-23]。本研究结果证实，调经促孕针刺法通过补足肾精、调理冲任、调畅情志的治疗原则，可能使POI患者的FSH和LH降低、E2和AMH提高、AFC数目增加、改善中医症状和焦虑状况。此结果说明调经促孕针刺能使POI患者卵巢功能得到改善或恢复，显示了良好的应用前景，为针灸治疗POI提供借鉴，便于今后在临床上进一步观察及推广应用。本研究为前瞻性病例序列研究，只对针灸治疗POI的临床疗效进行初步探索性研究，且样本量小，未设置对照，循证医学证据级别较低，在今后的研究中，需要合理设置对照，扩大样本量，观察远期疗效，并进一步深入探讨其作用机制。参考文献 [1] Poi T E G G, Webber L, Davies M, et al. 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