TMS 在偏头痛诊疗及其作用机制综述

2018/05/09 14:44

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龙德怀1，刘　璐1，陈斯琪1，徐晓白1综述，王麟鹏1审校（1首都医科大学附属北京中医医院针灸中心，北京 100010）摘要：20世纪80年代中期，经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)技术开始为人们所知，和以往的电刺激技术相比，它具有极大的优势，如无创、无痛、操作方变、安全可靠等特点，可以通过改变大脑皮层神经元的兴奋性达到调节大脑皮质不同区域功能的目的，被广泛用于实验室研究和临床辅助检查等方面，在神经系统功能的检测和一些疾病的治疗上具有巨大的潜在价值，包括抑郁症、偏头痛、脑卒中、癫痫、记忆、认知等方面。其中偏头痛是一种发作性神经血管性疾病，多以单侧、中重度、搏动性为主要特征，一般伴有恶心呕吐、畏光畏，持续时间4小时到72小时，休息可减轻，活动能加重等特征，每次发作时，患者疼痛剧烈，难以忍受，不得不终止各项事宜，不仅损害了患者的自身健康和生存质量，还给本人和整个社会带来了沉重的经济负担。本病反复发作迁延难愈，其发病机制至今尚未完全阐明。众多的研究从偏头痛的基本分子机理、功能影像学以及临床特征等方面进行深入分析，建立起了三种十分经典的学说，包括血管源学说、神经源学说、三叉神经血管学说，在临床治疗和实验研究等方面具有一系列重要的指导作用。此外，研究还表明，生物因素、氧化应激因素、基因因素等在偏头痛的发病中也有重要的推进作用。近年来国内外对偏头痛的发病机制、诊疗研究的方法越来越多，如功能磁共振（fMRI）、PET、脑磁图、TMS等。其中TMS主要通过检测和对比大脑皮质运动诱发电位（MEP）的阈值（MT）、振幅、潜伏期及视觉诱发电位的光幻视阈值等指标的变化，来对其对应的皮质运动功能区的兴奋性水平和可塑性改变提供客观量化的评价，以及通过不同频率、不同刺激强度、不同时间间隔的磁刺激治疗，来减少偏头痛发作频率，减少头痛天数，及疼痛强度，以期为偏头痛的诊断、疗效评价和预后判断提供客观依据。现对TMS在偏头痛诊疗及其作用机制的临床及实验研究进行综述，以冀为临床偏头痛诊疗提供新思路。关键词：经颅磁刺激，偏头痛，诊疗，机制，综述1经颅磁刺激的发展历程      1985年，Barker 等人宣布将平面线圈置于正常人运动区的头皮上，在被试者对侧的手上可记录到清晰的运动诱发电位(MEP)[1]，这种方法后来被称为经颅磁刺激(TMS)。经颅磁刺激是利用时变磁场产生感应电场，从而引起生物电流在组织中传导，使得神经元、神经纤维去极化，以改变皮层神经细胞的动作电位，影响脑内代谢和神经电活动[2-3]。从诞生到现在的几十年间，TMS 技术有了快速的发展。首先发展起来的是单脉冲和双脉冲磁刺激，这两种方法可以使大脑皮层的神经元去极化来产生动作电位，在皮层运动区产生运动诱发电位[4]，可以测量皮层的兴奋阈值和运动神经传导电流，用以刻画某些神经疾病导致的神经生理变化。随后发展起了重复经颅磁刺激(rTMS)，rTMS 的出现很大程度上扩展了磁刺激的应用范围[5]。1993 年，Hoflide等首先报道了应用经颅磁刺激治疗抑郁患者的研究，实验结果表明经颅磁刺激对治疗抑郁症有明显效果[6]。2015年，Mansur等人研究发现，运用低频r TMS 刺激可以促进脑卒中后一年的患者肢体运动功能的恢复[7]。 2007 年，Joo EY 等人研究发现，长时间低频rTMS 刺激能减轻癫痫患者的症状[8]。2012年，Ramirez 等人在《Nature》上发表了自己的研究成果，实验结果表明TMS有助于海马神经元记忆功能的恢复[9]。2015 年，Ku Y等人利用单脉冲TMS 刺激大脑感觉皮层与侧后顶叶皮质，发现单脉冲TMS 能在一定程度上干预大脑的认知功能[10] 。2常用的神经可塑性检测指标2.1运动诱发电位（MEP）       通过TMS给予大脑运动皮质一定强度的刺激脉冲，可激活运动皮质区域的兴奋性中间神经元，使得上运动神经元产生电位活动并向下传导，引起脊髓α运动神经元的兴奋性电位改变。这一电位改变即运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）[11]。将经颅磁刺激仪与肌电图仪连接起来，给受试者脑部磁刺激的同时利用肌电图仪（Electromyography，EMG）捕捉对应肢体肌肉的电位变化，即得到经颅磁刺激引起的实时运动诱发电位图（TMS-MEP）。运动诱发电位是TMS检测中的主要观察对象，通过检测和对比受试者由TMS诱发的MEP的阈值、振幅及潜伏期等指标的变化，可对其对应的皮质运动功能区的兴奋性水平和可塑性改变提供客观量化的评价。目前MEP相关的TMS检测指标己被广泛应用于神经系统常见病的检测和研究工作中，对疾病的诊断、疗效评价和预后判断均表现出肯定的价值，是目前国际神经病学研究领域对中枢神经可塑性和兴奋性公认有效的评价指标[12].研究者在使用TMS-MEP检测神经可塑性时需注意，大脑皮质的神经兴奋性存在固有的时变性特质（即所谓生理性杂音）[13]。因此为保证数据的有效性，在检测过程中需要严格控制其它技术性和生理性指标保持恒定，主要包括TMS线圈的位置和角度，患者肌肉的放松／兴奋水平，患者的清醒程度，以及外界环境的情况（温度、亮度和安静程度）[14]。2.2 运动皮质兴奋性的检测      通过TMS-MEP反映大脑运动皮质兴奋性的主要指标包括运动诱发电位阈值（resting Motor Threshold，rMT，单位为%）和运动诱发电位的振幅水平（单位为mV）。运动诱发电位阈值是指可以在10个连续TMS脉冲中引起目标肌肉不少于5次MEP的最小TMS刺激强度，一般健康受试者该数值的范围为40-60%[11]。该数值越高，表示对应运动皮质和皮质脊髓束通路的神经兴奋性水平越低；反之，该数值较低则对应神经通路的兴奋性水平较高 [15]。另一项用来反映皮质兴奋性水平的指标是MEP的振幅，是指一个运动诱发电位正负峰值间的电位差数值。在相同强度的TMS脉冲下诱发的MEP振幅数值越大，则说明该部位皮质通路兴奋性水平越高；相反较小的MEP振幅意味着初级运动皮质兴奋性较低[16]。因不同受试对象间rMT数值可能存在较大差异，因此，直接对比同一TMS绝对输出强度数值引起不同受试者的MEP振幅水平判断其皮质兴奋性可能造成误差。因此，临床检测和研究中，通常根据受试者该部位皮质的rMT水平作为基数，使用该水平的100%或加减5%-10%，对比不同rMT水平受试者的MEP振幅，从而判断受试者的运动神经兴奋性水平。与rMT相似，在发生如脑卒中等神经损伤后，患侧脑半球的MEP振幅较损伤前会显著降低；而通过自发性恢复或运动学习等干预措施，可以观察到损伤侧MEP的升高以及相关较好的运动功能恢复预后[17]。需要注意的是，虽然上述两指标均可用来检测运动皮质的兴奋性水平，但其背后的机制却有所区别。rMT数值主要受到神经细胞的膜电位的兴奋性水平影响；而MEP振幅则主要反映神经突触功能的兴奋性水平[18, 19]。因此，临床上可以观察到上述两指标的变化出现不同步甚至分离或相反的改变趋势。2.3 视觉诱发电位。       视觉诱发电位（visual evoked potential）是对视网膜进行刺激后,经过视觉传导通路传送到视觉皮层所产生的生物电活动，它能反映从视网膜神经节细胞到视皮层的功能状态。视觉诱发电位是TMS检测中的主要观察对象，通过检测和对比受试者由TMS诱发的光幻觉的阈值的变化，可对其的枕皮质的兴奋性水平改变提供客观量化的评价。3偏头痛概况       偏头痛是一种临床常见的以发作性、多偏侧、中重度、搏动性为主要特征，一般伴有恶心呕吐、畏光畏声，持续时间4小时到72小时，休息可减轻，活动能加重的神经血管性疾病。本病反复发作迁延难愈，其发病机制至今尚未完全阐明。20世纪80年代以前，血管源学说占主导地位，而目前三叉神经血管反射学说被认为是偏头痛发病机制的主流学说，应用皮层扩布性抑制学说解释偏头痛先兆的产生亦得到许多学者的认可。多种血管活性物质、核转录因子-κB（nucleartranscription factor-κB，NF-κB）、炎症因子及c-fos基因等在偏头痛发病过程中发挥着至关重要的作用[20-21]。4 TMS在偏头痛中的诊疗及其作用机制。       经颅磁刺激（TMS），其是由电流通过缠绕在头皮或头骨周围的线圈产生的磁场。TMS的类型包括单脉冲TMS，对脉冲TMS和重复TMS。在神经生理学中，TMS可以测量神经传导，促或抑制大脑皮质的电活动[22]。至于偏头痛的确切机制目前还不清楚。它可能涉及神经和血管原因，涉及脑细胞超兴奋性，三叉神经血管途径致敏，相关易感基因和环境因素。作为与先兆的偏头痛，皮质扩散性抑制（CSD）被证明是其发病机制[ 23，24，25 ]。CSD是刺激脊椎动物大脑皮质后活动的抑制区，该区域将以2-5mm / min的速度移动到相邻的皮层。CSD可以改变脑血流量并导致头痛。目前，有证据表明单脉冲TMS可以抑制动物实验中的CSD [26]。李欢兰、张小妮等人统计了5个随机对照实验共313例偏头痛患者，结果发现单脉冲经颅磁刺激对于首次急性发作的先兆性偏头痛患者的治疗有效（p=0.02）。而TMS对慢性偏头痛的疗效不显著（OR 2.93; 95％CI 0.71-12.15; p = 0.14）[27]。Francesca Cortese等人对26例发作间期的无先兆偏头痛患者（MO）进行了MEP研究。然后将他们的数据与24名健康志愿者（HV）收集的MEP数据进行比较。结果: MO和HV组之间的平均RMT和MEP幅度没有显着差异。在MO患者中，RMT与上次偏头痛发作后的天数（rho = -0.404，p = 0.04）呈负相关[28]。 A Anal等人研究对照受试者和偏头痛受试者中使用经颅磁刺激（TMS）的光幻视阈值（PT）的时间过程，并观察PT随时间的变化是否能预测随后的偏头痛发作。在大约10周的时间内，16名偏头痛患者（9名具有先兆（MA）和7名无先兆（MoA）]和9名对照组进行了5次测量。结果显示：偏头痛在PT测量中显示出比对照更高的变异性，显示出这些患者的不稳定兴奋性水平。此外，特别高和低PT可预测一些个体随后的头痛[29]。Vesile Ozturk等人研究了无先兆偏头痛患者(MWOA)(n=20)和慢性偏头痛(CM)(n=20)使用经颅磁刺激(TMS)的检测皮质运动的兴奋性，其在阈值、延迟和振幅值之间没有发现差异。然而，在CM患者中，皮质静息期的持续时间较长，与对照组和MWOA明显不同。结论：在从MWOA到CM的转换过程中，或者不同的病理生理机制可能会在这两种头痛综合症中发挥作用[30]。Usha KantMisra等人通过实验研究得出结论：10 Hz rTMS通过提高BE水平来缓解头痛。高于4ng / ml的BE水平在头痛缓解中至关重要，不管rTMS的类型如何[31]。Cosentino G等人为人皮质兴奋性的改变和阈值的变化是偏头痛复发的基础，可能涉及到偏头痛的转化过程[32]。Teepker M1 等人以安慰剂对照的、盲的研究研究评估低频rTMS在偏头痛中的治疗效果，结果：主要评价指标为减少偏头痛发作频率，次要的结果是减少头痛天数，疼痛强度，以及偏头痛的缓解[33]。TMS还对脑内多种神经递质存在调节作用,包括目前研究最多的 5-羟色胺(5-TH)受体在内的多种受体，它们的含量在接受磁刺激作用后会出现显著改变[34]；评价 rTMS 在偏头痛预防中作用的研究结果是复杂的,在 27 名偏头痛患者的实验中，低频r MS 组患者的头痛频率从基线得到改善，但是同假刺激组进行比较时，上述不同点并不显著[35]。在一项高频rTMS的研究中，6 例偏头痛患者接受400个脉冲(12次)，20 Hz，90%运动阈值的刺激，假刺激有 5例患者，结果rTMS 组患者的头痛频率、头痛指数及药物的摄入量从基线显著降低，效益持续了2个月[36]。黄祖春、鲁秀容等人对新诊断的偏头痛患者给予西比灵 5mg QN 治疗,治疗前后作脑运动诱发电位和磁刺激枕皮质诱发视幻觉的阈值检测。结果: 共有 59 例病人参加了试验,典型偏头痛 17 例、普通型偏头痛 42 例。发现治疗前每月头痛指数平均为 45. 70,治疗一月后为 27. 4 , 两月后为 10. 3 , 与治疗前比较 P 均小于 0. 01 。西比灵治疗后显著降低典型偏头痛枕皮质的兴奋性和改善运动区皮质的功能[37]。在上述提及的研究中结果的差异可能是由于偏头痛患者的类型、刺激参数、刺激强度、脉冲数、次数、线圈的类型以及刺激的部位等不同引起[38]。总结      TMS是一种无痛、无创、非侵入性的诊疗技术，目前已被逐步推广使用，在许多疾病的实验室诊断及治疗方面发挥了不可替代的作用，在神经影像定位技术迅速发展的基础上，TMS 刺激部位的准确性得到提升[39]。其在偏头痛诊疗及机制研究方面作用显著，但仍存在一些研究中结果矛盾的现象，可能是由于偏头痛患者的类型、TMS设备的各项参数设置及刺激部位不同等因素引起，所以我们需完善对TMS技术掌握运用，以更好地为偏头痛等疾病的诊断、疗效评价和预后判断提供客观依据。参考文献[1] Barker A T, Jalinous R, Freeston I L. 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